Libido Feminina e Andrógenos: Testosterona, Interações com Estradiol/Progesterona, Bases Genético-Epigenéticas e Tratamentos

A libido feminina é um fenômeno complexo e multifacetado, resultante de uma intrincada interação entre fatores biológicos, psicológicos e sociais (BASSON, 2006). Nesse contexto, a compreensão do papel dos hormônios androgênicos, em especial da testosterona (T, testosterone), torna-se estratégica para a elucidação dos mecanismos neuroendócrinos que modulam o desejo sexual e para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas eficazes (ALEXANDER; SHERWIN, 1993).

A libido (desejo sexual) feminina é caracterizada por sentimentos de interesse sexual, pensamentos ou fantasias sexuais, e uma motivação para se engajar em atividades sexuais (BASSON, 2006). A ausência ou diminuição persistente desses sentimentos pode configurar um quadro clínico conhecido como transtorno de interesse/excitação sexual feminino (FSIAD, female sexual interest/arousal disorder) ou transtorno do desejo sexual hipoativo (HSDD, hypoactive sexual desire disorder), diagnósticos que consideram a ausência de desejo espontâneo e responsivo, para além da diminuição normal associada à idade ou à duração do relacionamento (BASSON, 2006; PRESCOTT, 2020).

Este artigo concentra-se no papel da testosterona devido a evidências diretas que associam positivamente os níveis deste hormônio com o desejo sexual, os pensamentos sexuais e a antecipação da atividade sexual em mulheres (ALEXANDER; SHERWIN, 1993). Essa correlação sugere que a testosterona desempenha um papel fundamental nos aspectos cognitivos da sexualidade feminina, influenciando a prontidão e o interesse por estímulos eróticos.

No entanto, é crucial contextualizar a ação da testosterona dentro de um ecossistema hormonal mais amplo (ROCHA-RODRIGUES et al., 2021). A função sexual feminina não é determinada por um único hormônio, mas sim por uma interação complexa que envolve também o estradiol (E2, estradiol) e a progesterona (P4, progesterone), os quais atuam de forma sinérgica e, por vezes, antagônica para modular a resposta sexual em níveis central e periférico (BASSON, 2006).

A elucidação do papel da testosterona neste complexo cenário requer, portanto, uma análise aprofundada de suas fontes de produção e dos mecanismos que governam sua regulação e biodisponibilidade no organismo feminino.

Biossíntese e Regulação da Testosterona na Mulher

O entendimento das fontes de produção e dos mecanismos de regulação da testosterona é fundamental para interpretar suas variações fisiológicas e o consequente impacto na saúde sexual da mulher (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997). A concentração de andrógenos no corpo feminino é resultado de uma complexa rede de produção, transporte e metabolismo hormonal.

A produção de andrógenos em mulheres ocorre tanto nas gônadas (ovários) quanto nas glândulas adrenais (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997). O eixo hipotálamo–hipófise–gonadal (HHG, hypothalamic–pituitary–gonadal axis – HPG) regula a produção ovariana através da liberação de hormônios hipofisários, como o hormônio luteinizante (LH, luteinizing hormone), enquanto o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal regula a secreção de precursores androgênicos como a deidroepiandrosterona (DHEA) pelas glândulas adrenais (NUGENT et al., 2012).

A biodisponibilidade da testosterona é majoritariamente controlada pela globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG, sex hormone-binding globulin), uma proteína hepática que se liga com alta afinidade à testosterona circulante (ROCHA-RODRIGUES et al., 2021). Apenas a fração livre do hormônio, não ligada à SHBG, é considerada biologicamente ativa e capaz de exercer seus efeitos nos tecidos-alvo (ROCHA-RODRIGUES et al., 2021).

Além de sua ação direta, a testosterona serve como um pró-hormônio, sendo convertida perifericamente em estradiol pela enzima aromatase (NUGENT et al., 2012). Esse mecanismo de aromatização é crucial para a mediação de efeitos estrogênicos em diversos tecidos, incluindo o cérebro e o sistema musculoesquelético (NUGENT et al., 2012).

Essa complexa biossíntese, que resulta em perfis hormonais marcadamente distintos entre os sexos, estabelece a base quantitativa para a discussão das diferenças fisiológicas e suas implicações clínicas.

Diferenças Sexuais em Produção e Concentração de Testosterona

A quantificação das diferenças sexuais nos níveis de testosterona é crucial para estabelecer o que são considerados níveis "fisiológicos" para mulheres e, assim, contextualizar as discussões sobre insuficiência ou excesso androgênico (HACKNEY et al., 2017). Embora homens e mulheres produzam testosterona, a magnitude da produção e as concentrações séricas resultantes são marcadamente distintas (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997).

Embora a literatura discuta amplamente as diferenças hormonais entre os sexos, os materiais de origem consultados para este documento não fornecem os dados quantitativos específicos sobre a produção diária, semanal e mensal de testosterona (em mg) (HACKNEY et al., 2017). Da mesma forma, as faixas de concentrações séricas fisiológicas (em ng/dL e nmol/L) para homens e mulheres não foram especificadas nas fontes disponíveis (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997).

Para ilustrar essa lacuna de informação no contexto fornecido, a Tabela 1 foi elaborada.

Tabela 1 – Comparação da produção e concentração de testosterona entre sexos

Contudo, para além das diferenças intersexuais, a relevância clínica da testosterona na mulher reside em sua notável flutuação ao longo das diferentes fases da vida, um fator dinâmico com profundas implicações para a função sexual.

Níveis de Testosterona ao Longo do Ciclo de Vida Feminino

A dinâmica hormonal feminina é caracterizada por flutuações significativas nos níveis de andrógenos e outros esteroides sexuais ao longo das diferentes fases da vida, desde o desenvolvimento fetal até o envelhecimento (NUGENT et al., 2012). Essas mudanças têm implicações diretas para a fisiologia e a função sexual da mulher (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997).

O período de desenvolvimento fetal representa uma janela crítica para a programação hormonal (NUGENT et al., 2012). A exposição a esteroides gonadais, como a testosterona, durante essa fase pode induzir alterações permanentes na estrutura e função de diversos tecidos, incluindo o substrato neural, estabelecendo as bases para diferenças sexuais no cérebro e no comportamento ao longo da vida (NUGENT et al., 2012).

Com o avançar da idade, ocorrem mudanças hormonais substanciais, principalmente durante a transição para a menopausa e a adrenopausa (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997). Esses processos são marcados por uma diminuição progressiva na produção de estrogênios pelos ovários e de andrógenos, como testosterona e deidroepiandrosterona (DHEA), tanto pelos ovários quanto pelas glândulas adrenais (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997).

O impacto da menopausa, seja ela natural ou cirúrgica (resultante da remoção dos ovários), na função sexual é bem documentado (PRESCOTT, 2020). A queda acentuada nos níveis de andrógenos está diretamente correlacionada com a redução do desejo e da excitação sexual, contribuindo para a prevalência de disfunções como o HSDD em mulheres na pós-menopausa (BASSON, 2006).

Essa dinâmica temporal do perfil androgênico não pode ser compreendida isoladamente, exigindo uma análise funcional integrada de como a testosterona interage com o estradiol e a progesterona para modular a resposta sexual.

Testosterona, Estradiol e Progesterona: Integração Funcional na Libido

A libido feminina não é governada por um único hormônio, mas sim por uma complexa e delicada interação entre andrógenos, estrogênios e progestogênios, que atuam tanto no sistema nervoso central quanto em tecidos periféricos (ROCHA-RODRIGUES et al., 2021; BASSON, 2006). Essa orquestra hormonal modula desde os aspectos cognitivos do desejo até a resposta fisiológica da excitação.

A testosterona exerce um papel proeminente nos componentes cognitivos da sexualidade, como o aumento do desejo, a frequência de pensamentos sexuais e a atenção seletiva a estímulos eróticos (ALEXANDER; SHERWIN, 1993). Evidências sugerem que a testosterona pode modular mecanismos atencionais que precedem a iniciação da atividade sexual, reforçando a prontidão da mulher para responder a sinais sexuais (ALEXANDER; SHERWIN, 1993).

O estradiol, por sua vez, é fundamental para a manutenção da saúde e da funcionalidade do sistema genital feminino (BASSON, 2006). Ele garante a integridade do epitélio vaginal e promove a vasodilatação necessária para a congestão genital durante a excitação. Contudo, a deficiência estrogênica não impede necessariamente a lubrificação vaginal, desde que a estimulação sexual seja adequada e suficiente (BASSON, 2006).

A resposta fisiológica da excitação também envolve a ativação do sistema nervoso simpático (STANTON; HANDY; MESTON, 2018). Estudos demonstraram um aumento nos níveis plasmáticos de noradrenalina durante a excitação sexual, indicando uma descarga simpática difusa, que é seguida por uma queda abrupta nos níveis desse neurotransmissor após o orgasmo, consistente com a fase de relaxamento pós-orgásmico (WIEDEKING; ZIEGLER; LAKE, 1979).

A influência sistêmica dessa orquestra hormonal transcende a esfera sexual, exercendo efeitos pleiotrópicos sobre a regulação da composição corporal e do metabolismo energético, domínios intrinsecamente ligados à saúde geral.

Impactos na Composição Corporal e Metabolismo

Os hormônios sexuais desempenham um papel estratégico na regulação da composição corporal e do metabolismo energético, e desequilíbrios em seus níveis podem afetar profundamente a saúde geral da mulher (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997; ROCHA-RODRIGUES et al., 2021). A interação entre andrógenos e estrogênios modula a distribuição de gordura, a massa muscular e o metabolismo de substratos.

A literatura científica evidencia que os hormônios esteroides influenciam o metabolismo de lipídios e carboidratos, com variações observadas ao longo do ciclo menstrual e em resposta ao exercício físico (ROCHA-RODRIGUES et al., 2021). Essas flutuações hormonais podem alterar a utilização de substratos energéticos pelo organismo, impactando a performance e a adaptação ao treinamento (ROCHA-RODRIGUES et al., 2021).

A menopausa, caracterizada pela acentuada queda nos níveis de estrogênio, está associada a alterações significativas na composição corporal (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997). Mulheres na pós-menopausa tendem a apresentar um aumento na gordura corporal, especialmente na região abdominal, e uma diminuição da massa muscular, o que contribui para um maior risco de doenças metabólicas (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997).

Em contrapartida, condições hiperandrogênicas, como a síndrome dos ovários policísticos (SOP), exemplificam os efeitos metabólicos do excesso de andrógenos (NUGENT et al., 2012). Mulheres com SOP frequentemente apresentam disfunções metabólicas, incluindo resistência à insulina, dislipidemia e um perfil de risco cardiovascular aumentado (AFRIN et al., 2021; NUGENT et al., 2012).

Tais interações metabólicas revelam a natureza integradora da sinalização esteroide, cujas interfaces se estendem a sistemas modulatórios cruciais como a resposta imune e a regulação do humor e do comportamento.

Interfaces com Imunidade e Comportamento

Os hormônios sexuais atuam como importantes moduladores de múltiplos sistemas fisiológicos, estendendo sua influência para além da reprodução e do metabolismo, alcançando o sistema imune e os processos que regulam o humor e o bem-estar psicológico (AFRIN et al., 2021; LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997). Essa interação complexa destaca como o estado hormonal pode impactar a saúde de forma holística.

A modulação do sistema imune é influenciada por uma variedade de fatores, incluindo micronutrientes e hormônios (AFRIN et al., 2021). Os esteroides sexuais podem regular a atividade de células imunes e a produção de citocinas, o que explica, em parte, as diferenças sexuais observadas na prevalência de doenças autoimunes e na resposta a infecções (AFRIN et al., 2021).

O estado hormonal também está intrinsecamente correlacionado com o bem-estar psicológico. A queda nos níveis de estrogênio durante a menopausa, por exemplo, está associada a uma maior incidência de humor deprimido (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997). Por outro lado, a testosterona está ligada a aspectos cognitivos do desejo sexual, como pensamentos e antecipação, influenciando a motivação e o interesse sexual (ALEXANDER; SHERWIN, 1993).

Além dos efeitos hormonais diretos, fatores psicossociais como a imagem corporal desempenham um papel crucial no bem-estar sexual (STANTON; HANDY; MESTON, 2018). A prática regular de exercícios crônicos, ao promover uma imagem corporal mais positiva, pode indiretamente melhorar a satisfação e a função sexual, demonstrando a interação entre comportamento, psicologia e fisiologia (STANTON; HANDY; MESTON, 2018).

Essa intrincada rede de interações sistêmicas, contudo, manifesta-se com notável variabilidade individual, direcionando a investigação para as bases genéticas e epigenéticas que fundamentam a diversidade na resposta aos hormônios.

Genética e Epigenética da Resposta Androgênica

A notável variabilidade individual na resposta aos andrógenos e outros hormônios esteroides sugere que fatores genéticos e epigenéticos são determinantes-chave para essa diversidade (NUGENT et al., 2012). A compreensão desses mecanismos é essencial para explicar por que diferentes mulheres, mesmo com níveis hormonais semelhantes, podem apresentar respostas fisiológicas e comportamentais distintas.

Os hormônios gonadais, especialmente durante períodos críticos do desenvolvimento, como a fase fetal, podem induzir alterações epigenéticas duradouras (NUGENT et al., 2012). Mecanismos como a metilação do DNA e modificações de histonas podem "programar" permanentemente o substrato neural e outros tecidos, estabelecendo um padrão de expressão gênica que persistirá ao longo da vida e influenciará a resposta a futuros estímulos hormonais (NUGENT et al., 2012).

Além da programação desenvolvimental, fatores genéticos diretos, independentes da ação hormonal, também contribuem para a origem de diferenças sexuais no cérebro e na sensibilidade tecidual aos andrógenos (NUGENT et al., 2012). A constituição genética de um indivíduo pode ditar a expressão de receptores hormonais, enzimas metabolizadoras e outras proteínas que mediam a cascata de sinalização androgênica (NUGENT et al., 2012).

As diretrizes para a elaboração deste documento mencionam a relevância de polimorfismos específicos em genes como o do receptor androgênico (AR), da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e dos receptores de estrogênio (ESR1/ESR2). No entanto, o contexto fonte disponível aborda esses temas em um nível conceitual, focando na programação hormonal e em mecanismos epigenéticos de forma geral, sem detalhar polimorfismos específicos ou seus impactos funcionais (NUGENT et al., 2012).

A apreciação dessa heterogeneidade biológica é fundamental para a translação do conhecimento molecular para a prática clínica, informando uma avaliação diagnóstica que seja ao mesmo tempo criteriosa e individualizada.

Avaliação Clínica e Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico de FSIAD/HSDD é um processo complexo e multifatorial, que exige uma avaliação clínica cuidadosa que transcende a simples dosagem de hormônios séricos (BASSON, 2006). A abordagem deve ser holística, considerando os componentes biológicos, psicológicos e relacionais que contribuem para a disfunção sexual da mulher.

O componente mais essencial da avaliação clínica é a obtenção de uma história detalhada, preferencialmente do casal (BASSON, 2006). É fundamental investigar a qualidade do relacionamento, a saúde mental e emocional da mulher, a natureza das experiências sexuais passadas, e os pensamentos e emoções que ocorrem durante a atividade sexual atual. Esta anamnese aprofundada permite identificar fatores contextuais e psicológicos que frequentemente são a causa primária da disfunção (BASSON, 2006).

O exame físico, incluindo o exame pélvico, raramente identifica a causa de distúrbios de desejo ou excitação, mas é uma parte importante da avaliação de rotina e pode ser particularmente útil em casos de dor sexual (dispareunia) (BASSON, 2006). Para mulheres com histórico de abuso ou trauma sexual, a condução do exame pélvico requer sensibilidade e uma explicação cuidadosa dos procedimentos para minimizar a ansiedade (BASSON, 2006).

A utilidade dos testes laboratoriais na avaliação de disfunções sexuais femininas é limitada e deve ser interpretada com cautela (BASSON, 2006). A dosagem de estradiol ou testosterona raramente aponta a causa da disfunção, e, crucialmente, não existe um nível de testosterona sérica definido que corresponda a uma função sexual adequada ou inadequada. Portanto, o diagnóstico não deve se basear isoladamente em resultados hormonais (BASSON, 2006).

Uma vez estabelecido um diagnóstico diferencial robusto, que integra as dimensões biopsicossociais, torna-se possível delinear estratégias terapêuticas que abordem de forma precisa e personalizada as necessidades de cada paciente.

Tratamentos Atuais e Expectativas

A abordagem terapêutica para a libido feminina deve ser multifacetada e individualizada, envolvendo desde intervenções psicoterapêuticas até farmacológicas, sempre com o estabelecimento de expectativas realistas de resultado (BASSON, 2006). Não existe uma solução única, e o tratamento mais eficaz frequentemente combina diferentes modalidades para abordar as múltiplas dimensões da disfunção sexual.

A terapia com testosterona transdérmica emergiu como uma opção farmacológica para mulheres na pós-menopausa cirúrgica com HSDD (BASSON, 2006). Ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo, utilizando adesivos de 300-µg, demonstraram eficácia no aumento do número de eventos sexuais satisfatórios, no aumento do desejo sexual e na redução do sofrimento associado à disfunção. Esses estudos, no entanto, foram conduzidos em populações específicas que também recebiam terapia estrogênica (BASSON, 2006).

Terapias não hormonais e suplementos têm sido investigados com resultados variáveis. O sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase, mostrou-se ineficaz para a maioria das mulheres na melhoria do desejo ou da satisfação na maioria dos ensaios clínicos (BASSON, 2006). Por outro lado, alguns suplementos fitoterápicos, como o feno-grego (Trigonella foenum-graecum) e a maca (Lepidium meyenii), apresentaram resultados positivos em ensaios clínicos preliminares, mostrando melhora na função sexual e na libido em mulheres na pré e pós-menopausa, embora mais pesquisas sejam necessárias para confirmar esses achados (PRESCOTT, 2020).

As abordagens psicoterapêuticas, como a terapia cognitivo-comportamental (TCC) e a terapia sexual, são componentes fundamentais e, muitas vezes, a primeira linha de tratamento (BASSON, 2006). Essas intervenções visam abordar fatores psicológicos, relacionais e contextuais que contribuem para a disfunção sexual, com estudos mostrando melhora significativa na satisfação sexual e conjugal (BASSON, 2006). A Tabela 2 resume as principais intervenções terapêuticas.

A escolha e a implementação de qualquer tratamento devem ser acompanhadas de uma discussão transparente sobre os riscos e a necessidade de uma monitorização clínica e ética rigorosa. Fonte: Elaborado pelo autor (2024), com base em Basson (2008), Kingsberg et al. (2019, 2020), Simon et al. (2019) e Prescott (2020).

Riscos, Monitorização e Ética

A primazia da segurança do paciente deve guiar todas as decisões terapêuticas no manejo da disfunção sexual feminina, o que exige uma monitorização rigorosa dos tratamentos e uma abordagem ética que respeite a autonomia e o bem-estar da mulher (BASSON, 2006). A prescrição de qualquer intervenção, especialmente farmacológica, deve ser precedida por uma avaliação completa de riscos e benefícios.

No caso da terapia com testosterona, embora os efeitos adversos androgênicos, como hirsutismo e acne, tenham sido incomuns nas doses fisiológicas estudadas, eles representam um risco potencial que requer vigilância clínica contínua (BASSON, 2006). O monitoramento dos níveis hormonais e a avaliação de sinais de virilização são essenciais durante o tratamento.

As evidências atuais sobre a terapia com testosterona possuem limitações importantes, como a curta duração da maioria dos ensaios clínicos (tipicamente 24 a 52 semanas) (BASSON, 2006). Além disso, a generalização dos resultados é restrita a populações muito específicas (mulheres na pós-menopausa cirúrgica e em uso de estrogênio), o que gera incerteza sobre os riscos e benefícios a longo prazo em outras populações, como mulheres na menopausa natural ou que não utilizam estrogênio (BASSON, 2006).

Reforça-se a recomendação de que o tratamento da disfunção sexual seja multidisciplinar e iniciado somente após uma avaliação completa que considere todos os fatores contribuintes (BASSON, 2006). A abordagem de fatores psicológicos e relacionais por meio de psicoterapia deve ser considerada antes ou em conjunto com a farmacoterapia, pois muitos casos de baixa libido têm raízes nesses domínios (BASSON, 2006).

A ponderação desses riscos e das lacunas de evidência não apenas informa a prática clínica responsável, mas também pavimenta o caminho para uma síntese conclusiva e para o delineamento de direções futuras na pesquisa da saúde sexual feminina.

Síntese e Direções Futuras

Este artigo reforça a mensagem central de que a libido feminina é um construto complexo, modulado por uma interação dinâmica de fatores neurobiológicos, hormonais, contextuais e psicológicos (BASSON, 2006; PRESCOTT, 2020). Uma abordagem reducionista, focada apenas em um único fator, como os níveis de testosterona, é inadequada para capturar a totalidade da experiência sexual feminina.

A síntese dos achados aqui apresentados integra o papel cognitivo da testosterona no desejo e na atenção a estímulos sexuais (ALEXANDER; SHERWIN, 1993), as profundas mudanças hormonais que ocorrem ao longo do ciclo de vida da mulher e seus impactos na função sexual (LAMBERTS; VAN DEN BELD; VAN DER LELY, 1997), e a importância da programação desenvolvimental na determinação da resposta hormonal adulta (NUGENT et al., 2012). A abordagem clínica e terapêutica deve, portanto, ser baseada em evidências, multifatorial e centrada na paciente (BASSON, 2006).

As principais lacunas no conhecimento atual incluem a falta de dados de segurança a longo prazo para a terapia com testosterona, a ausência de um modelo animal translacional robusto para o estudo da disfunção sexual feminina (FSD) e a necessidade de ensaios clínicos mais rigorosos para validar a eficácia e a segurança de suplementos fitoterápicos (BASSON, 2006; PRESCOTT, 2020). Essas lacunas limitam a capacidade dos clínicos de oferecer recomendações baseadas em evidências sólidas.

Pesquisas futuras devem se concentrar na condução de estudos randomizados e controlados que avaliem a eficácia de terapias psicológicas e farmacológicas, tanto isoladamente quanto em combinação (BASSON, 2006). É igualmente crucial investigar os fatores endógenos e ambientais que medeiam o desejo e a excitação, a fim de desenvolver tratamentos mais direcionados e eficazes (BASSON, 2006).

Em conclusão, o manejo da saúde sexual feminina exige uma abordagem individualizada, empática e informada, que reconheça a singularidade da experiência de cada mulher e integre os diversos fatores que influenciam sua libido e bem-estar sexual.

Referências

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