SARMs: O Que a Ciência Realmente Diz Sobre os Moduladores Seletivos do Receptor de Androgénio

Poucas classes de compostos geraram tanto entusiasmo — e tanta confusão — no mundo do fitness e da estética quanto os SARMs. Vendidos online como uma alternativa "mais limpa" aos esteroides, prometidos como o atalho para ganho de massa muscular sem efeitos colaterais, eles ocupam hoje uma zona cinzenta entre a investigação farmacêutica séria e o mercado paralelo de suplementação.

Como nutricionista, acredito que o melhor antídoto contra o hype é a evidência. Por isso, este artigo é uma síntese honesta do que a literatura científica revisada por pares efetivamente demonstrou sobre os SARMs: o que são, como funcionam, o que os estudos em humanos mostraram, quais doses foram testadas, quais os efeitos reais — e, sobretudo, em que se diferenciam dos esteroides anabolizantes clássicos.

Um aviso importante de partida: nenhum SARM está aprovado para uso humano em qualquer país até hoje. Tudo o que se segue é informação científica e educativa, não uma recomendação de uso.

Via de ligação dos SARMS ao receptor

O que são os SARMs

SARM é a sigla para Selective Androgen Receptor Modulator — Modulador Seletivo do Receptor de Androgénio. São ligantes que se ligam ao receptor de androgénio (AR) e ativam a sinalização androgénica de forma tecido-seletiva.

Essa palavra — seletiva — é o coração de todo o conceito. A testosterona e os seus derivados ativam o receptor de androgénio em praticamente todos os tecidos do corpo: músculo, osso, próstata, pele, fígado, sistema nervoso, vesículas seminais. É essa ubiquidade que gera tanto os efeitos desejados (hipertrofia, ganho de força) quanto os indesejados (hipertrofia prostática, virilização, alterações lipídicas).

A ideia que deu origem aos SARMs foi inspirada diretamente nos SERMs — os moduladores seletivos do receptor de estrogénio, como o tamoxifeno e o raloxifeno, desenvolvidos nos anos 1990 e hoje pilares do tratamento do cancro da mama. Esses compostos comportam-se como antagonistas no tecido mamário, mas como agonistas no osso ou no útero. A pergunta natural foi: e se conseguíssemos fazer o mesmo com os androgénios? Um composto que se comportasse como agonista pleno no músculo e no osso, mas como agonista parcial ou antagonista na próstata e nos órgãos reprodutivos?

Foi exatamente isso que os primeiros SARMs não esteroidais demonstraram em modelos animais. O termo "modulador" reflete justamente essa capacidade de variar a resposta — de agonista total a antagonista total — conforme o tecido.

Um pouco de história

Embora os SARMs esteroidais existam, em certo sentido, desde a década de 1940 (com modificações químicas da molécula de testosterona), a era moderna dos SARMs não esteroidais começou no final dos anos 1990. Dois grupos foram pioneiros e independentes: a Ligand Pharmaceuticals, que desenvolveu uma série de quinolinonas com atividade anabólica no músculo esquelético, e a equipa de Dalton e Miller na Universidade do Tennessee, que descobriu que arilpropionamidas estruturalmente semelhantes à bicalutamida e à hidroxiflutamida podiam ativar a transcrição mediada pelo AR.

Os primeiros compostos desta linhagem — conhecidos como S1 e S4 — demonstraram, em ratos castrados, capacidade de prevenir a atrofia muscular do levantador do ânus enquanto agiam apenas como agonistas fracos na próstata. Estava lançada a base da química que ainda hoje sustenta a maioria dos SARMs conhecidos.

As vias mecanísticas: como os SARMs funcionam

Para entender os SARMs, é preciso entender o receptor de androgénio. Ele é um dos 49 membros da família dos recetores de hormonas esteroides — fatores de transcrição ativados por ligantes. A sua estrutura tem quatro domínios principais: o domínio N-terminal (NTD), o domínio de ligação ao DNA (DBD), uma região de dobradiça e o domínio de ligação ao ligante (LBD).

O mecanismo genómico clássico

O caminho "padrão" de ativação funciona assim: o ligante (testosterona, DHT ou um SARM) difunde-se através da membrana celular e liga-se ao receptor de androgénio disponível no citoplasma. Nesse estado inativo, o AR está acoplado a proteínas de choque térmico (HSPs — HSP40, 60, 70 e 90). Quando o ligante se liga, as HSPs desacoplam-se, formando o complexo AR-ligante, que então transloca para o núcleo. Lá, liga-se aos elementos de resposta a androgénios (ARE) nas regiões reguladoras dos genes-alvo, regulando a expressão de mRNA e, em última instância, promovendo a síntese proteica nos tecidos.

Por que os SARMs são seletivos: as hipóteses

A pergunta de um milhão de dólares é: por que um SARM ativa o AR no músculo mas não na próstata, se é o mesmo receptor? A verdade científica honesta é que os mecanismos exatos ainda não são completamente compreendidos. Mas há três hipóteses principais, que não são mutuamente exclusivas.

1. A hipótese conformacional. Diferentes ligantes induzem mudanças conformacionais distintas no domínio de ligação. Quando um SARM se liga ao AR, "molda" o receptor de uma forma ligeiramente diferente da que a testosterona molda. Essa diferença de forma altera a topologia da superfície do receptor e, consequentemente, quais proteínas conseguem interagir com ele. Estudos com cristalografia de raios-X mostraram, por exemplo, que a bicalutamida adota uma conformação acentuadamente curvada no AR, com o seu anel B dobrando-se para fora do plano esteroidal — uma característica estrutural única desta classe.

2. A hipótese dos correguladores (coativadores/corepressores). Esta é talvez a mais elegante e mais bem documentada. O repertório de proteínas correguladoras que se associa ao AR ligado a um SARM difere daquele que se associa ao AR ligado à testosterona. Há mais de 200 proteínas que interagem com o AR — umas ativam (coativadores como SRC-1, CBP), outras reprimem (corepressores como NCoR, SMRT). A composição desse "cocktail" varia de tecido para tecido.

Os dados de Narayanan e colegas ilustram isto de forma brilhante: em células musculares (C2C12), o coativador SRC-1 aumentou robustamente a transativação do AR induzida por SARM. Já em células de cancro da próstata (PC-3), o mesmo coativador teve efeito semelhante para SARM e DHT. Mais revelador ainda: no ambiente prostático (células LNCaP), o SARM recrutou tanto coativadores quanto corepressores para o enhancer do PSA, enquanto a DHT recrutou predominantemente coativadores. O resultado é um complexo "misto" na próstata que impede a ativação máxima do AR nesse tecido — exatamente o que se deseja.

O modelo conceptual é este: um agonista pleno como a DHT promove uma conformação totalmente agonística na próstata (cromatina aberta, muitos coativadores). Um SARM promove uma conformação parcialmente agonística (uma mistura de coativadores e corepressores), enquanto nos tecidos anabólicos consegue recrutar predominantemente coativadores.

3. A hipótese das vias de sinalização e enzimas. Aqui entram dois fatores. Primeiro, as vias de sinalização intracelular: demonstrou-se que SARMs e DHT usam cascatas diferentes. Uma arilpropionamida mediou as suas ações através das vias Src kinase, MEK-1/2 ou MEK-3, ERK e p38 MAPK, enquanto a DHT atuou primariamente através de IP3, PLC, PI3K, PKC, ERK e JNK.

Segundo — e este ponto é crucial para entender a diferença em relação aos esteroides — a questão das enzimas metabolizadoras. A testosterona é amplificada em certos tecidos pela enzima 5-alfa-redutase, que a converte em DHT (um androgénio muito mais potente) na próstata e na pele, mas não no músculo e no osso. Os SARMs não esteroidais não servem como substrato para a 5-alfa-redutase. Também não sofrem aromatização (conversão em estrogénio pela enzima CYP19 aromatase). Isto significa que não há amplificação da sua ação nos tecidos androgénicos sensíveis — um dos pilares da sua seletividade.

O que temos de estudos em humanos

Aqui é onde precisamos de ser rigorosos e separar o ruído da evidência. A maior parte do conhecimento sobre SARMs vem de modelos animais (ratos castrados, ratas ovariectomizadas, primatas). Os ensaios em humanos existem, mas são escassos, maioritariamente de fase I e II, e com limitações importantes.

A linha de fundo, repetida em todas as revisões: os SARMs aumentam consistentemente a massa magra (LBM), mas a melhoria na força muscular e na função física permanece inconsistente e, frequentemente, não significativa.

Vamos aos compostos com mais dados humanos.

Enobosarm (também conhecido como GTx-024, Ostarine, MK-2866, S-22)

É o SARM mais avançado em desenvolvimento clínico — o "carro-chefe" da classe. Desenvolvido pela GTx Inc., já foi alvo de cerca de 25 estudos envolvendo mais de 1.700 indivíduos.

Ensaio de fase II (Dalton et al., 2011): em homens saudáveis com mais de 60 anos e mulheres pós-menopáusicas, ao longo de 86 dias, o enobosarm produziu um aumento dose-dependente da massa magra. No grupo de 3 mg, houve ganho de 1,3 kg de massa magra (p<0,001) e, no grupo de 1 mg, de 0,7 kg. A massa gorda diminuiu cerca de 0,6 kg. Houve também impacto positivo no teste de subida de escadas (stair climbing power test) no grupo de 3 mg.

Ensaios POWER 1 e POWER 2 (fase III): em pacientes com cancro de pulmão de não pequenas células, com 3 mg de enobosarm versus placebo durante cinco meses. Os pacientes aumentaram a massa magra (+0,41 kg no POWER 1 e +0,47 kg no POWER 2 face ao placebo), mas — e este é o ponto recorrente — nenhuma melhoria na função física foi reportada em ambos os estudos.

Ensaio de fase II em pacientes com cancro (Dobs et al., 2013): com doses de 1 mg e 3 mg, houve melhoria da massa magra em ambos os grupos (1,5 kg no grupo de 1 mg; 1,3 kg no de 3 mg) face ao placebo, e desta vez o teste de subida de escadas melhorou nos grupos de intervenção.

As doses estudadas de enobosarm variaram de 1 a 18 mg por via oral em ensaios de fase II e III, e parecem ser bem toleradas.

GSK-2881078

Desenvolvido pela GlaxoSmithKline, com doses estudadas entre 0,1 mg e 10 mg diários. Num ensaio de fase Ib, mostrou-se seguro e bem tolerado em homens com mais de 50 anos e mulheres pós-menopáusicas, com aumento dose-dependente da massa magra e da massa magra apendicular após 8 semanas.

Um achado interessante e único deste composto: as mulheres foram mais sensíveis do que os homens (ganho de 3,39 kg de LBM nas mulheres versus 1,76 kg nos homens), sugerindo um efeito dependente do sexo. Foi o único SARM a reportar diferenças significativas de LBM entre sexos, embora o significado disto permaneça por esclarecer. Um ensaio de fase II em pacientes com DPOC está em curso.

Ligandrol (LGD-4033 / VK5211)

Provavelmente o segundo SARM mais conhecido no mercado paralelo. Num estudo duplo-cego, controlado por placebo, em homens jovens saudáveis (21-50 anos), com doses de 0,1 mg, 0,3 mg e 1,0 mg:

• O LGD-4033 aumentou a massa magra em média 1,21 kg no grupo de 1 mg (p=0,047), com correlação positiva com o aumento da dose.

• Contudo, velocidade, potência e força na subida de escadas mostraram apenas uma tendência de melhoria, sem diferença estatística face ao placebo.

• Os autores notam que a idade jovem dos participantes pode ter limitado os resultados de desempenho, já que esse grupo não tende a apresentar reduções substanciais de função física à partida.

Existe um ensaio de fase II concluído com VK5211 em pacientes a recuperar de fratura de anca.

MK-0773

Um 4-aza-esteroide desenvolvido pela Merck em parceria com a GTx. Num estudo de 6 meses em mulheres com mais de 65 anos com sarcopenia (com dose de 50 mg, associada a suplementação de proteína e vitamina D):

• Houve aumento da massa magra (1,26 kg versus 0,29 kg no placebo, p<0,001) e da massa magra apendicular.

• Mas, novamente, essas mudanças não se traduziram em melhorias clinicamente relevantes de força ou função física.

O desenvolvimento foi descontinuado após a fusão da Merck com a Schering-Plough.

RAD140 (Testolone)

Desenvolvido pela Radius Health. Aumentou a massa magra em primatas de forma dose-dependente, mas com a ressalva importante de que apenas 3 macacos foram testados por grupo de dose. Mostrou propriedades neuroprotetoras interessantes em modelos animais. Não há nenhum estudo publicado com RAD140 em humanos — o primeiro ensaio de fase I (em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama) não inclui sequer endpoints de composição corporal ou função física.

Outros compostos

BMS-564929 (Bristol-Myers Squibb), GLPG-0492 (proposto também para distrofia muscular de Duchenne), S-23, YK-11, S-1, S-4, S-40503 — vários nem chegaram à fase I, outros foram descontinuados após estudos pré-clínicos ou de fase I. A informação clínica sobre a maioria é muito limitada.

Quais têm respaldo na sua utilização?

Esta é a pergunta mais honesta e a resposta é desconfortável para quem procura validação: nenhum SARM tem aprovação regulatória para uso humano em qualquer país. Nem para musculação, nem para tratamento médico.

O enobosarm é o que mais perto chegou, mas mesmo ele tropeçou no requisito regulatório-chave: agências como a FDA e a EMA exigem, para aprovar fármacos para perda muscular, que se demonstre melhoria tanto na massa muscular quanto na função física. E é precisamente na função física que os SARMs falham repetidamente. Quando a FDA solicitou um estudo de segurança cardiovascular para avançar o enobosarm na sarcopenia, o fabricante recusou-se a realizá-lo devido aos custos.

Há indicações em investigação ativa que mostram alguma promessa — caquexia oncológica, incontinência urinária de stress (pela ação no músculo levantador do ânus, rico em AR), osteoporose, distrofia muscular de Duchenne, e até cancro da mama (onde o AR parece inibir a função do ER). Mas "em investigação" não é o mesmo que "validado".

Vale sublinhar: o enobosarm está na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidopagem (WADA) desde 2008. Para uso ilícito, estes compostos são adquiridos no mercado negro, através de fornecedores online — sem qualquer garantia de pureza, dosagem ou ausência de contaminantes.

Doses utilizadas nos estudos (resumo)

Para fins estritamente informativos, eis as doses que apareceram na literatura clínica:

Composto	Doses estudadas em humanos	Contexto
Enobosarm (GTx-024)	0,1 a 18 mg/dia (oral)	Fase II/III, com efeito notável a 1-3 mg
GSK-2881078	0,1 a 10 mg/dia	Fase I/II
Ligandrol (LGD-4033)	0,1 a 1,0 mg/dia	Fase I, homens jovens, 21 dias
MK-0773	50 mg/dia	Fase I/II, mulheres com sarcopenia, 6 meses
RAD140	Sem dados humanos publicados	Apenas pré-clínico

Nota: estas doses provêm de protocolos de investigação clínica controlada, com monitorização médica. Não representam, e não devem ser lidas como, qualquer protocolo de uso recreativo ou desportivo.

Os efeitos: benefícios e efeitos colaterais

Os benefícios documentados

O efeito mais robusto e consistente é o aumento da massa magra, acompanhado em vários estudos de redução da massa gorda. Os SARMs também mostraram, em modelos pré-clínicos, efeitos benéficos no osso — aumentando não só a densidade mineral óssea mas também a força mecânica do osso, o que constitui uma vantagem teórica sobre terapias para osteoporose que apenas aumentam a densidade.

O calcanhar de Aquiles, repito, é a dissociação entre ganho de massa magra e melhoria de função física. Por que isto acontece? Há várias explicações propostas: o aumento de LBM pode não refletir apenas músculo contrátil (tecido conjuntivo também conta); os testes de função podem não captar a adaptação metabólica (alguns dados sugerem que a melhoria de desempenho se relaciona mais com adaptações bioenergéticas — ciclo de Krebs, metabolismo oxidativo — do que com alterações morfológicas); e a capacidade limitada destes fármacos de afetar o recrutamento de unidades motoras.

Os efeitos colaterais

Aqui está um ponto que precisa de nuance. É falso dizer que os SARMs não têm efeitos colaterais. O que a evidência mostra é que o seu perfil de efeitos se assemelha ao da testosterona, mas em grau muito menos pronunciado. Os principais são:

Redução do HDL (colesterol "bom"). Ocorre mesmo com doses baixas e é uma das preocupações mais consistentes. Reflete provavelmente a combinação da via oral de administração com a ausência de aromatização.

Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Um estudo com LGD-4033 reportou supressão dose-dependente da testosterona total e da SHBG após 21 dias de administração. A boa notícia neste estudo específico foi que os níveis hormonais regressaram à linha de base por volta do dia 56 após a descontinuação.

Hepatotoxicidade. Alterações nas enzimas hepáticas, sobretudo elevações de ALT (alanina transaminase) e AST (aspartato transaminase). Num estudo com 50 mg de MK-0773, isto afetou 11% dos participantes; num estudo com 3 mg de enobosarm, 7%.

Comparativamente à testosterona, os SARMs tendem a causar essas alterações com menor intensidade — mas "menor" não é "nulo", e os dados de segurança de longo prazo simplesmente não existem para nenhum destes compostos. Esse é o problema fundamental: estamos a falar de moléculas cujos efeitos para além de algumas semanas ou meses em populações pequenas são desconhecidos.

A diferença entre SARMs e esteroides anabolizantes

Esta é, provavelmente, a parte que mais interessa a quem pesquisa o tema. Vamos sistematizar as diferenças reais, baseadas na ciência.

1. Estrutura química. Os esteroides anabolizantes-androgénicos (EAA), como a testosterona e os seus derivados (nandrolona, oxandrolona, etc.), têm o núcleo esteroidal de quatro anéis. A maioria dos SARMs clinicamente relevantes é não esteroidal — construída a partir de scaffolds como arilpropionamida, quinolinona, hidantoína, indol ou feniloxadiazol.

2. Seletividade tecidual. Esta é a diferença conceptual central. Os esteroides ativam o AR de forma generalizada em todo o corpo. Os SARMs foram desenhados para ativar preferencialmente o AR no músculo e no osso, poupando (ou minimizando a ação sobre) próstata e órgãos reprodutivos. O resultado prático: menor risco teórico de hipertrofia prostática nos homens e de virilização nas mulheres.

3. Metabolismo enzimático. A testosterona é convertida em DHT pela 5-alfa-redutase (amplificando a ação androgénica em certos tecidos) e em estrogénio pela aromatase. Os SARMs não esteroidais não são substrato de nenhuma destas enzimas. Isto significa: sem amplificação para DHT (menos efeitos prostáticos e capilares) e sem conversão em estrogénio (sem ginecomastia ligada à aromatização, mas também sem alguns dos efeitos benéficos do estrogénio sobre o osso, a libido e os lípidos).

4. Razão anabólica/androgénica. Alguns SARMs demonstraram, em modelos animais, uma razão anabólica/androgénica de até 20:1 ou mesmo superior, comparada com a razão de 1:1 da testosterona. O BMS-564929, por exemplo, mostrou-se cerca de 200 vezes mais potente em estimular o músculo e 80 vezes mais seletivo para músculo esquelético do que para próstata, em ratos.

5. Magnitude do efeito. E aqui vem o contraponto realista, frequentemente omitido pelos vendedores. A magnitude do ganho muscular dos SARMs é muito inferior à dos esteroides. Os ganhos modestos de 1,0 a 1,5 kg de massa magra com os SARMs de primeira geração ao longo de 4-6 semanas contrastam com os 5 a 7 kg de massa magra obtidos com doses de 300-600 mg de enantato de testosterona. Ou seja: troca-se potência por seletividade. Quem espera de um SARM o efeito de um ciclo de esteroides está a partir de uma premissa errada.

6. Perfil de efeitos colaterais. Os SARMs partilham vários efeitos adversos com os esteroides (redução de HDL, hepatotoxicidade, supressão do eixo hormonal), mas em grau menos acentuado. A testosterona e os EAA trazem preocupações adicionais mais marcadas: hipertrofia prostática, virilização em mulheres, ginecomastia, alterações lipídicas mais severas e o risco cardiovascular ainda debatido.

7. Estatuto regulatório e legal. Ambos são proibidos em contexto desportivo pela WADA. Mas a testosterona tem uso médico aprovado e estabelecido (terapia de reposição em hipogonadismo, por exemplo), enquanto nenhum SARM tem qualquer aprovação para uso humano. Os SARMs vendidos online são, na sua totalidade, produtos não aprovados, frequentemente mal rotulados e sem controlo de qualidade.

Os SARMs representam uma ideia científica genuinamente elegante — separar os efeitos anabólicos benéficos dos androgénios dos seus efeitos colaterais indesejados, através da seletividade tecidual. Em modelos pré-clínicos, essa promessa cumpre-se de forma notável. Em ensaios de fase II em humanos, os SARMs aumentam consistentemente a massa magra.

Mas a história fica por aí. A melhoria da força e da função física — o que verdadeiramente importa em termos clínicos — permanece por demonstrar de forma convincente. Os dados de segurança de longo prazo são inexistentes. E o veredicto regulatório é inequívoco: nenhum SARM está aprovado para uso humano em lado nenhum do mundo.

Para quem trabalha com saúde e estética, a mensagem é dupla. Por um lado, devemos respeitar a sofisticação da ciência por trás destes compostos e acompanhar a investigação, que poderá nos próximos anos definir o seu futuro em indicações como caquexia, sarcopenia e incontinência urinária. Por outro, devemos ser absolutamente claros com quem nos procura: comprar SARMs no mercado paralelo é assumir riscos com moléculas experimentais, de pureza desconhecida, cujos efeitos a longo prazo ninguém conhece.

A base de qualquer ganho de massa muscular e função física continua a ser, com evidência incomparavelmente mais sólida e segura, o treino de resistência bem estruturado e uma ingestão proteica adequada. É aí que está o respaldo científico real — e é aí que vale a pena investir energia.

Este artigo tem caráter exclusivamente informativo e educativo, baseado em literatura científica revisada por pares. Não constitui recomendação, prescrição ou incentivo ao uso de qualquer substância. Os SARMs não são aprovados para uso humano e estão na lista de substâncias proibidas da WADA.

Referências principais

• Bhasin S, Jasuja R. Selective androgen receptor modulators as function promoting therapies. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(3):232-240.

• Fonseca GWP, Dworatzek E, Ebner N, von Haehling S. Selective androgen receptor modulators (SARMs) as pharmacological treatment for muscle wasting in ongoing clinical trials. Expert Opin Investig Drugs. 2020.

• Narayanan R, Coss CC, Dalton JT. Development of selective androgen receptor modulators (SARMs). Mol Cell Endocrinol. 2018;465:134-142.